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免疫细胞治疗僵局亟待"破冰"
发布时间:2018-03-13
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两年前,20岁的李新(化名)被诊断出肝癌晚期,在广州一家知名医院进行了化疗手术治疗。一年半后,肝癌复发,癌细胞向肺部转移,医院建议家人放弃治疗。
一个年轻的生命被判定“无法可救”让这个家庭无法承受。今年2月,李新申请加入了深圳市汉科生物工程有限公司与医院联合开展的NK临床试验项目,在广州一家医院进行了2次NK细胞治疗。3个月后的影像检查显示,李新肝癌复发的病灶被控制住了,转移到肺部的淋巴结肿瘤也消失了。在进行了5次NK细胞治疗后,李新精神状况越来越好。
这种延长李新生命长度的治疗方法就是免疫细胞疗法。另一个年轻人魏则西在接受了DC-CIK细胞免疫疗法之后,并没有像李新一样幸运。因为“魏则西事件”,今年5月6日,国家卫计委会议明确细胞免疫治疗仍然属于临床研究阶段,要求各省市医院停止自体免疫细胞治疗技术的临床应用。
连锁反应随即而来:一些治疗中断、研究止步、数万技术人员辞职流失、近八成企业关闭……无疑,免疫细胞治疗进入了僵局。深圳有40多家免疫细胞治疗企业,自然成为“重灾区”。但另一方面,国际上的细胞免疫治疗研究仍在不断取得进展。
今年10月,韩国一项以180名脑肿瘤患者为对象的3期临床试验结果,在肿瘤学行业国际学术期刊《Oncotarget》网络版上发表。研究结果表明,用于脑肿瘤患者的CIK疗法,既没有重大副作用,还可以延长脑肿瘤患者的生存时间1.5倍,增加30%的疾病控制率。基于CIK的免疫细胞治疗的并用疗法的随意分配第三期临床研究,至今全世界没有发表先例。该研究成果的发布也轰动了世界。
免疫细胞治疗是先进医疗还是被淘汰技术?国内免疫细胞治疗产业停滞的状态跟你我有什么关系?南方日报记者近日采访了多位业内人士,并走访了相关机构、医院、企业、患者,试图对上述问题进行解答。
现状:细胞免疫治疗产品已在美上市
患了癌症等于被判死刑吗?在今天,情形已大有转变。
如果是乳腺癌,有17个国家的患者5年生存率达到85%,这其中大部分是发达国家;如果加拿大和欧洲的儿童患上急性淋巴细胞白血病,90%的患儿可以生存到5年以上……加拿大多伦多Partnership抗癌中心的Allemani C1博士的小组通过对以人口为基础的登记数据进行分析,得出全球癌症生存率监测数据。另有相关研究显示,英国约50%的癌症患者在诊断出癌症后还可以生存10年以上。
科技的进步,对癌症的研究和治疗方法的不断创新,人类在癌症面前的“胜算”在逐年递增。手术、放疗和化疗被称为是癌症治疗的三大模式。免疫细胞这一新型疗法被称为是治疗肿瘤的“第四大疗法”。2013年,免疫细胞治疗被美国《科学》杂志列为年度十大科学突破的榜首。
免疫细胞治疗过程并不复杂:医生通过抽取患者的免疫细胞,在体外扩增和加工,并重新输回患者体内,从而达到提高患者免疫能力、抑制或预防肿瘤生长的目的。在我国应用比较多的免疫疗法主要是DC、CIK、DC-CIK、NK等“非特异性免疫疗法”,而CAR-T、TCR-T等“特异性免疫疗法”在国内外仍处在临床研究阶段。
非特异性免疫疗法只能单纯扩增细胞数量,而特异性免疫疗法技术,不仅扩增免疫细胞的数量,并且可进行加工修饰,如负载抗原、基因工程重组等。从技术上看,后者的“门槛”比前者要高。从治疗效果来看,DC-CIK、NK等没有非特异性杀伤力,只能通过改善自体环境,提高自身免疫力,而CAR-T等具有特异性的靶向作用,可以定向杀死肿瘤细胞,效果也不一样。以CAR-T为代表的特异性免疫疗法被认为是肿瘤治疗发展的重要方向。
“CAR-T疗法对比DC-CIK、NK等疗法就好像iPhone7对比iPhone4一样,iPhone7出了并不代表iPhone4就不能使用。只能说美国目前的临床研究重点放在CAR-T上,因为其DC-CIK、NK等技术已经很成熟了。”针对外界对非特异性免疫疗法的质疑,合一康生物科技股份有限公司创始人兼CEO罗晓玲如此解释。一项技术从研究到应用需要长时间的积累,不能因为使用不多就认为是被淘汰。
免疫治疗的药物或技术的有效率,与一般药物或技术的有效率有什么不同?以美国FDA(食品药品监督管理局)为例,其采取的是放宽审批条件、为细胞治疗药物开辟“绿色通道”的做法。“比如虽然细胞治疗药物PD-1的有效率仅有约20%—40%,但仍能被美国FDA批准上市。"深圳市细胞质量检测评价公共服务平台主任、深圳市众循精准医学研究院副院长刘韬说。据报道,美国现已批准两个肿瘤免疫治疗的产品上市。
一项免疫细胞治疗药物的有效率只要达到20%—40%即可批准上市,这说明了癌症治疗的艰难。另一方面,使用这种药物,有效的概率要低于无效的概率,站在医学科学的角度,这是完全正常的。
争议:国家尚未出台临床研究指南
“魏则西事件”后,免疫细胞疗法被推到风口浪尖。然而,业内人士均表示,国内细胞免疫治疗出问题并不是技术原因,而是临床应用研究的缺失,直接导致国内至今都没有一份站得住脚的免疫细胞治疗临床研究结果。
“没有临床研究结果,就不能证明此技术的有效性和安全性。”深圳市细胞质量检测评价公共服务平台主任、深圳市众循精准医学研究院副院长刘韬说。尽管我国有上千家医疗机构开展过肿瘤免疫细胞治疗,治疗的病人数以万计,没有一家企业、医院和科研机构收集这些样本,开展大规模的临床应用研究。
由于肿瘤种类繁多,同一种肿瘤在不同个体又有很大的差异,同一种方法在肿瘤不同时期作用的效果也不一样。“经过几年的临床应用研究,一定能观察到接受细胞治疗病人的生存率是否有提升,这样的数据才权威。"罗晓玲说。
“做临床研究的成本很高,一般企业难以承受。”深圳市汉科生物工程有限公司总经理伍震懿说,更重要的是,做了临床试验后,并没有出路。
“国家对药品的临床研究有明确的路径和指南,做了临床研究之后可以申请获得批准。但是此次国家叫停(免疫细胞治疗)临床应用后,对细胞治疗没有出台明确的临床研究指南,让企业找不到出口和方向。”刘韬说。
“据我所知,几乎所有的免疫治疗都停了,试验也非常少,只有极个别的医院和企业还在做,整个行业处于观望状态。”一位医疗界资深专家如是说。
刘韬也告诉记者,由于临床应用研究成本高,而且细胞治疗临床研究的设计和药物临床研究有很大的不同,国际上尚缺乏共识。因此,在我国,不管是国家相关部门,还是医疗机构也一直没有很好地组织过一项规范的临床试验,从未通过一个很严格的临床研究,证明免疫细胞疗法到底是否有效。
刘韬介绍,在美国,FDA(美国食品药品监督管理局)将医疗领域的管理分为药品和医疗器械两大类,免疫细胞治疗纳入药品体系。不过,传统药物审批流程非常慢,一个公司通常需要花费数亿美元资金,用动辄十年时间才能将一个新药从试验室走入市场。而作为一种前沿科技,免疫细胞治疗在美国走的就是“绿色通道”,加快审批流程。
在监管体系中,美国还建立了与企业快速对话机制,以降低新药研发的风险。今年7月,CAR-T先驱Juno公司在CAR-T临床研究中有两名受试者死于神经系统毒性,FDA收到消息后立刻对该临床研究设定限制。Juno公司在事故发生后向FDA提交了分析报告,短短几天后,FDA便允许该公司重启临床试验。
疑惑:可以向患者收费吗?
“事实上,令免疫细胞疗法受争议的还包括其收费问题。按照相关规定,医疗机构开展免疫细胞治疗技术的临床研究,需要符合临床研究的医学伦理,还要病人要有知情同意书。此外,基于临床研究的非营利性原则,医疗机构不允许向受试者收取费用。
一项仍处于研究阶段,安全性及有效性都尚未论证的免疫细胞疗法,为何能收费呢?
在采访中,企业和医疗机构给出的收费依据主要是这个: 2009年,原卫生部颁布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录,自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术名列其中。他们认为,这意味着在当时,免疫细胞治疗技术曾在法规层面获准临床应用。
但主管部门另有理解。原卫生部同时规定,“鉴于免疫细胞治疗技术属于涉及重大伦理问题,安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证的医疗技术,医疗机构需经原卫生部审批合格后,方可开展自体免疫细胞治疗。”
此后,许多已开展免疫细胞治疗的医院都向评估机构递交了申请。但从2009年至今年5月,除了个别军队医院外,全国尚无一家地方医疗机构获批可将自体免疫细胞治疗应用于临床。这是否意味着,全国此后开展免疫细胞治疗临床应用的机构,没有一家是合法的?
事实上,2015年7月,国家卫计委又发布《取消第三类医疗技术临床应用准入审批的通知》,取消了第三类医疗技术临床应用准入审批。这份文件只提及了医疗机构禁止临床应用克隆治疗技术、代孕技术等,“免疫细胞治疗技术”并未出现在其中。然而,这个政策一经出台,在执行的过程中就变了味。“政策并未明确提出这项技术是否可用于临床治疗,也没有禁止,就属于‘灰色地带’。”伍震懿说。许多医院也都抱着“法不禁止即可为”的态度,纷纷开展肿瘤免疫细胞治疗的项目。
随着各地临床应用的开展,一些地方也纷纷制定了生物治疗收费的相关标准。记者了解到,截至今年5月,全国共有18个省市分别制定了生物治疗收费的相关标准,一些地区收费按疗程,一些地区按次数收费,某些地区在一些二级医院和一级医院也有收费标准。其中,80%的省市将免疫细胞疗法纳入医保和新农合,报销比例在30%-90%之间。
“由于细胞治疗技术前景广阔,不排除有人出于经济目的片面夸大免疫治疗的疗效,夸大宣传,甚至给病人输不合格的细胞骗病人的钱财。”深圳某三甲医院肿瘤科主任范明(化名)说,免疫细胞治疗被过度包装,也造成整个行业混乱,良莠不齐。
“没有规范标准,各医院和企业都是按照自己的标准制备细胞核开展临床应用,在病人知情同意的前提下,尊重其个人选择。”刘韬直言,叫停之前,国内许多县级医院甚至美容机构都开展了细胞治疗,保守估计有上千家,“部分机构连门诊资质都没有,实验室也不符合药品生产质量管理规范,有的机构甚至将梅毒患者的血液和健康人的血液一起培养”。
这一切,现在已经停下来了。
可以对比的是美国。免疫细胞治疗在美国也是转化医学研究领域的热点之一,但相关临床研究必须经过审批获得资质后方可开展,研究机构还需向受试者支付一定的酬劳作为补偿。因此,美国免疫细胞治疗的临床应用研究多有资本雄厚药企的支持与参与。
自救:“深圳标准”能否带来转机
叫停细胞治疗临床应用让深圳很“受伤”,免疫细胞治疗也进入了寒冬。深圳40多家细胞治疗企业,差不多占了全国的三分之一。如今,大部分的细胞治疗企业处于半停业状态,部分企业甚至关闭,临床试验止步。
“我们为此付出了沉重代价,和部分医院的合作也处于停滞状态,部分实验室被封存。我们对人员进行了精简和调整,许多员工被辞退。”罗晓玲告诉记者,目前细胞治疗行业就业人员上十万,不少科研团队被引进深圳,各方损失都很大,“停的时间越久,资本对你越没兴趣”。
“据我所知,深圳80%的企业都‘关门’了,剩下的20%,如果是规模较大、前期实力较强的企业也进行了至少一半的裁员。”刘韬直言,过于经过约10年发展的细胞治疗行业培育的大量技术人员约九成流失到其他行业。
由于临床试验成本过高,加上临床研究没有明确路径,目前深圳免疫细胞治疗企业都没有开展包括DC、CIK、DC-CIK、NK等非特异性免疫疗法的临床研究,只有深圳市第二人民医院与深圳引进的美国王荣福肿瘤生物治疗团队正在开展CAR-T和TCR-T特异性免疫细胞疗法的临床研究。
刘韬说,临床研究的止步,也将让深圳在细胞治疗研究领域失去领先优势。
今年9月11日,深圳全市20多家细胞治疗企业与大学、研究机构、医院“抱团取暖”,成立深圳市细胞治疗技术协会。协会成立后,首个任务就是制定行业标准和规范,推动深圳细胞治疗产、学、研、医的发展。“希望明年上半年能在深圳看到一个最完善的、地方性的细胞治疗标准,引导深圳细胞治疗行业健康快速发展。”深圳市细胞治疗技术协会会长、深圳罗湖医院集团院长孙喜琢说。与此同时,北京大学临床研究所深圳分所也着手细胞治疗临床研究标准的制定。
国家干细胞工程技术研究中心主任,法国国家技术科学院、医学科学院两院院士韩忠朝对这种做法表示认同。他认为,深圳通过制定联盟及当地的政策标准,在管辖范围内积极推进干细胞产业并做足前期准备,是很明智的举措。
不过,对于产业界的乐观,范明则表达了相反意见。“叫停已成客观事实,深圳的话语权其实并不多”,他表示,制定标准很有必要,但怎么制定需要从国家层面仔细考量,“美国FDA可以明确告知企业申报药物的流程和规范,中国目前难以做到。”在他看来,就算制定了标准,也不能规范整个行业的水平。
“细胞治疗标准的制定对全球来讲都是一个难题。”罗晓玲说,每个病患的情况都不一样,细胞在不同内环境中的表现也不尽相同,“监管的难题取决于如何创新。许多国家都将细胞治疗纳入药品监管范畴,因为药品相对好把控、容易标准化且能批量生产。”
刘韬说,虽然很难对某一种治疗方法的疗效进行量化,亦难以规范其操作流程。不过,规定第三方机构进行监控、规范细胞制备流程、做到药品可追溯,这一些并不难。
深圳在细胞治疗领域并未完全止步。在市场上,为了自救,合一康拓展其医疗美容和动物干细胞市场,开发新的细胞美容产品和“动物用干细胞治疗”产品。在临床研究上,深圳市罗湖人民医院将与深圳汉科生物等3家细胞治疗企业合作,联合开展NK细胞治疗的临床应用研究,通过临床试验来验证NK细胞治疗的疗效,推动技术尽快向临床应用转化。
在刘韬、罗晓玲等业内人士看来,对于创新性医疗技术的评审和监管,政府部门也应该有创新的“眼睛”,加快审批速度,加快推进免疫细胞治疗的临床研究和临床应用,才能让那些创新性医疗技术为我国肿瘤患者谋福利。
“国家规范免疫细胞治疗行业是好事,但是希望政府能快速推进科研和审批速度。”李新的父亲李先生说。如今,李新已经结束免费的临床试验项目,对于他来说,越早进行免疫细胞治疗,延长生命期的机会就越大,找到治疗癌症新方法的机会也越有希望。
对于癌症患者和他们的亲属来说,每一天的时间都很宝贵。

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